SKD3酶突变如何导致MGCA7疾病

贝勒医学院和合作机构的研究人员在《自然通讯》杂志上报道了SKD3酶的突变如何导致一种称为3-甲基戊二酸尿症(MGCA7)的遗传疾病。MGCA7是一种先天性代谢错误，与可变的神经功能障碍和血液中称为中性粒细胞的免疫细胞数量异常低有关。

后一种情况，称为中性粒细胞减少症，可导致感染易感性增加，也可发展为白血病，以及婴儿过早死亡。

“SKD3对于动物细胞中的蛋白质质量控制至关重要.它去除称为线粒体的细胞内结构或细胞器中的受损蛋白质，从而保持这些细胞器的完整性，这对正常的细胞功能至关重要，“通讯作者，生物化学和分子生物学教授Francis Tsai博士说，分子和细胞生物学以及分子病毒学和微生物学在贝勒。

“例如，蛋白质质量控制机制未能清除错误折叠的蛋白质，导致蛋白质聚集体和有毒形式的缺陷蛋白质的形成，这是许多人类疾病的标志。

SKD3 属于称为展开酶的蛋白质家族， 广泛存在于微生物中.在这里，Tsai和他的同事专注于人类中存在的展开酶，其突变导致MGCA7。

SKD3酶具有驱动蛋白质展开的催化结构域或部分，以及未知功能的非催化结构域。“以前的研究表明，破坏SKD3活性的催化域突变可导致MGCA7疾病，但非催化域的突变如何导致这种疾病一直是一个谜。这就是我们在这项研究中关注的，“蔡说。

想象一下，SKD3酶就像一辆汽车。汽车有一个发动机(即催化域)，可以推动汽车前进并需要燃料(即ATP)来做到这一点。发动机故障(即催化域突变)将阻止汽车移动。然而，汽车也需要轮胎(即非催化域)。发动机故障或轮胎刺穿会使汽车停下来。

研究人员发现，酶的非催化结构域中的一个突变导致形成一种键，将非催化结构域的一部分结合在一起。这将导致3D结构发生变化，使酶失活。

通过实验，研究小组证实，这种突变酶在细胞中引起大量蛋白质聚集，其中酶功能对于维持线粒体结构至关重要。在非催化结构域中没有这种特异性突变，酶保持其正常功能。下一步将是确定导致MGCA3疾病的突变SKD3中的7D构象是什么。

“这项工作提供了对线粒体生物学的新理解。线粒体产生ATP，这是所有活细胞的主要能量来源，“蔡说。“我们已经提供了证据，证明SKD3是维持线粒体蛋白质质量控制的核心参与者，并提出了SKD3中非催化结构域突变可以导致MGCA7的第一个机制。